（早衰）werner綜合癥研究的新發(fā)現(xiàn)：松弛的DNA會(huì)導(dǎo)致衰老

werner綜合征是一種罕見疾病，患者會(huì)表現(xiàn)出類似早衰的癥狀——通常在20多歲就頭發(fā)花白，30幾歲出現(xiàn)白內(nèi)障和骨質(zhì)疏松癥，60歲前死亡。如今，研究人員分析表明，纏繞松弛的DNA引發(fā)了werner綜合征所表現(xiàn)的身體機(jī)能的快速下降，同樣也能促進(jìn)普通人的老化。

werner綜合征是一種罕見疾病，患者會(huì)表現(xiàn)出類似早衰的癥狀——通常在20多歲就頭發(fā)花白，30幾歲出現(xiàn)白內(nèi)障和骨質(zhì)疏松癥，60歲前死亡?！　?br />
如今，研究人員首次得到了攜帶能夠?qū)е麓祟惣膊“Y狀的基因缺陷的多功能干細(xì)胞。他們的分析表明，纏繞松弛的DNA引發(fā)了werner綜合征所表現(xiàn)的身體機(jī)能的快速下降，同樣也能促進(jìn)普通人的老化。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們?cè)噲D了解一些使小孩看上去像老人，并在十幾歲就死亡的疾病是否真的體現(xiàn)了身體的老化，例如werner綜合征和早年衰老綜合征（HGPS）。方法之一是仔細(xì)檢查病人的干細(xì)胞，這是一種能夠產(chǎn)生不同類型組織的非特化細(xì)胞。例如，四年前，加利福尼亞州，圣迭戈生物科學(xué)研究所的發(fā)育生物學(xué)家Juan Carlos Izpisua Belmonte和他的同事們說服HGPS患者提供他們的皮膚細(xì)胞，將其改造成一類干細(xì)胞，即所謂的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPS）。

然而當(dāng)研究人員用來自于werner綜合征病人的細(xì)胞嘗試同樣的方法時(shí)，“很棘手，我們并未成功，” Izpisua Belmonte說。這些細(xì)胞損傷太嚴(yán)重而不能產(chǎn)生iPS細(xì)胞。因此研究者們選擇另辟蹊徑。突變使得患有這種綜合征的病人（在人群中的比例約為1/200000）要么缺少?gòu)?fù)制和修復(fù)DNA的werner蛋白（WRN），要么產(chǎn)生了具有缺陷的蛋白。研究團(tuán)隊(duì)從擁有正常WRN基因的人類胚胎中獲得干細(xì)胞。然后在基因中剪掉兩個(gè)小片段，從而產(chǎn)生丟失Werner蛋白的胚胎干細(xì)胞。

胚胎干細(xì)胞（ES）可以產(chǎn)生我們身體中任意類型的細(xì)胞，研究人員最初獲得的那些細(xì)胞看起來還很正常。然而，werner綜合征的癥狀表明患者的間質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）有缺陷，這是一類更為特化的干細(xì)胞，是脂肪，軟骨和骨細(xì)胞的來源。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞發(fā)育MSCs時(shí)，細(xì)胞出現(xiàn)了迅速的老化。例如，DNA損傷——細(xì)胞衰老的標(biāo)志之一——在MSCs中普遍出現(xiàn)。細(xì)胞逐漸喪失了分裂能力并出現(xiàn)其他進(jìn)入停滯狀態(tài)（稱為細(xì)胞衰老）的特征，這可能損害損傷組織自我修復(fù)的能力。這些MSCs的端粒要比正常細(xì)胞的短，這是用于保護(hù)染色體末端的結(jié)構(gòu)。許多研究人員認(rèn)為，這些結(jié)構(gòu)的衰退導(dǎo)致了衰老。

其他研究表明，隨著年齡的衰老，機(jī)體會(huì)改變其包裝自身DNA的方式。DNA不是在細(xì)胞內(nèi)自由浮動(dòng)的。細(xì)胞會(huì)把遺傳物質(zhì)纏繞在蛋白質(zhì)周圍而形成染色質(zhì)。年輕富有活力的細(xì)胞一般會(huì)將一部分染色質(zhì)壓縮成有序排列的結(jié)構(gòu)，稱為異染色質(zhì)（heterochromatin）。Izpisua Belmonte和同事們?cè)赟cience網(wǎng)站上的報(bào)道中稱，干細(xì)胞中異染色質(zhì)的數(shù)量下降了。

研究人員發(fā)現(xiàn)，同樣的事情發(fā)生在正常衰老的人群中。他們檢測(cè)了六個(gè)年輕人，六個(gè)中年人以及老年人的MSCs，這些人都未患有werner綜合征。研究人員發(fā)現(xiàn)在老年組中，異染色數(shù)量存在最少，這表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，他們的DNA已經(jīng)變得越發(fā)雜亂。

“這項(xiàng)研究提供的證據(jù)表明，異常的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)...可能是遺傳性疾病werner綜合征出現(xiàn)早衰老特征的主要因素，”Robert Brosh說，他是馬里蘭州貝塞斯達(dá)的國(guó)家老化研究所的分子生物學(xué)家，其本人并未參與該研究。此外，他還提到，這項(xiàng)工作表明“有缺陷的染色質(zhì)組織可能也導(dǎo)致了正常的老化?！?br />
南加州大學(xué)洛杉磯分校的生化學(xué)家Lucio Comai說，這并不是第一次有研究指出異染色質(zhì)數(shù)量在早衰條件下出現(xiàn)下降了。但是，“它強(qiáng)化了在這些疾病和衰老中染色質(zhì)所起作用的重要概念”。

如果異染色質(zhì)的減少確實(shí)驅(qū)動(dòng)了衰老，研究人員也還需要確定這一過程是如何進(jìn)行的。DNA緊密卷曲通常使基因沉默，減少細(xì)胞中異染色質(zhì)的數(shù)量可以開啟本該關(guān)閉的基因， Izpisua Belmonte說。

異染色質(zhì)也會(huì)阻礙轉(zhuǎn)座元件，轉(zhuǎn)座元件是我們基因組中可以來回跳躍的DNA片段。Comai指出，異染色質(zhì)數(shù)量的減少會(huì)釋放這些活躍的DNA鏈，從而導(dǎo)致突變隨著它們的移動(dòng)而發(fā)生。

來源：環(huán)球科學(xué)